一針 2300 萬，曾刷新世界最貴藥物榜單的療法，最近了第二例死亡。

　　不僅是價格曾排名世界第二，這款藥身上還貼著諸多引人矚目的標(biāo)簽：在研時就備受關(guān)注，大藥企狂砸百億拿下管線；史上唯一一個沒有硬性療效證據(jù)、通過 FDA 加速審評程序上市的基因療法……

　　然而問世 2 年后，3 個月內(nèi)就出現(xiàn)了 2 例死亡，目前藥企已宣布主動暫停一項正在進行中的臨床試驗。

　　2023 年 6 月 22 日，一款名為 Elevidys 的藥物獲得 FDA 加速批準。隨后，這款定價為 320 萬美元（約合人民幣 2299 萬元）一個療程的新藥迅速躋身上榜，成為了當(dāng)前全世界第二貴的藥。

　　該藥由 Sarepta 和羅氏共同開發(fā)，是全球首款杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD）基因治療藥物。

　　DMD 是一種罕見的遺傳性肌肉疾病，嬰幼兒發(fā)病率 1/3300，且致殘率極高，典型的患者早在 2～3 歲時就會發(fā)病，12～13 歲時就只能依賴輪椅生活，平均活不過 20 歲 [1]。

　　作為一種遺傳病，一種理想的治療思路是：將正常的抗肌萎縮蛋白基因?qū)爰±w維，患者就有可能恢復(fù)正常的肌肉功能。

　　但是，抗肌萎縮蛋白基因是目前所知最大的人類基因，常用的一些基因治療載體無法攜帶完整的基因，這也讓 DMD 的基因治療研發(fā)受到廣泛關(guān)注。

　　在這其中，最亮眼的就是 Sarepta 的 Elevidys。2019 年，跨國巨頭羅氏制藥為之直接注資 11.5 億美元（約合 83 億人民幣），還外加最高 17 億美元里程碑付款 [3]。

　　終于，在經(jīng)過數(shù)年研發(fā)后，Elevidys 以當(dāng)時全球第二貴的高價問世，獲得 FDA 加速批準用于治療 4～5 歲患有 DMD 且已確認 DMD 基因發(fā)生突變的兒童患者。

　　2024 年 6 月，這項加速批準正式轉(zhuǎn)為全面批準，同時 Elevidys 還獲得了新的加速批準，適用人群年齡擴大到 4 歲及以上。

　　在當(dāng)時，F(xiàn)DA 生物制品評估與研究中心主任 Peter Marks 醫(yī)學(xué)博士表示：「今天的批準擴大了適合接受這種療法的杜氏肌營養(yǎng)不良癥患者范圍，有助于解決這種毀滅性且危及生命的疾病患者持續(xù)而迫切的治療需求。 」

　　根據(jù) Sarepta 發(fā)表聲明，死亡患者是一名患有非行走型杜氏肌營養(yǎng)不良癥的年輕人，死因為急性肝衰竭。

　　經(jīng)進一步檢測發(fā)現(xiàn)，這名患者近期曾感染巨細胞病毒（CMV），主治醫(yī)生認為這可能是導(dǎo)致此次事件的促發(fā)因素——CMV 可感染肝臟并引起損傷，這種情況也被稱為 CMV 肝炎。

　　Sarepta 表示，急性肝損傷是 Elevidys 及其他腺相關(guān)病毒（AAV）介導(dǎo)的基因療法已知的潛在副作用之一，這一點已在 Elevidys 處方標(biāo)簽中予以明確說明。

　　6 月 15 日，Sarepta 公告表示，另一名非行走型 DMD 年輕患者在接受臨床試驗用藥后死亡，死因同樣為急性肝衰竭。

　　實際上，Elevidys 面臨的爭議，從兩年前獲批開始就一直存在——它是史上唯一一個沒有硬性療效證據(jù)，而是通過 FDA 加速審評程序上市的基因治療藥物。

　　在 FDA 關(guān)于該藥上市的專家咨詢委員會會議上，該藥的專家投票是 8 票贊成、6 票反對[5]。

　　最大的問題是，審批依據(jù)的臨床試驗并未直接設(shè)置療效終點，而是用了「患者骨骼肌中觀察到了截短型抗肌萎縮蛋白的表達」這個替代終點。

　　反對的專家們認為，這只能說明 Elevidys 成功將基因?qū)肓思±w維中并穩(wěn)定表達，無法證明其是否與患者的臨床癥狀的改善是否有關(guān)。

　　在 II 期臨床試驗中，治療組患者第 12 周的肌肉活檢顯示，肌纖維抗肌萎縮蛋白水平已經(jīng)達到了正常人的 40% 左右；但在第 48 周的行走能力評價量表中，治療組和安慰劑組的分數(shù)則并無差異。

　　進一步分析則顯示，Elevidys 成功提高了 4～5 歲兒童的行走能力，但對 6～7 歲兒童則并無效果。也正因如此，F(xiàn)DA 的審批才加上了 4～5 歲這樣一個嚴格的年齡限制 [6]。

　　另一方面，雖然是天價藥，但大多數(shù)人對其未來的市場表現(xiàn)也不看好。在獲得 FDA 加速批準后，多數(shù)報道認為，Elevidys 療效輕微且適用患者非常少，因此很難盈利 [8]。

　　原因很簡單：2300 萬一個療程，太貴了；本來就是罕見病，還嚴格限制 4～5 歲，能用的患者太少了。

　　就如同曾經(jīng)上榜「全球十大最貴藥物」的 Beqvez、Skysona 和 Zynteglo，剛獲批時風(fēng)光無兩，但短短幾年間就紛紛因「企業(yè)戰(zhàn)略問題」相繼在全球或歐洲區(qū)退市。

　　根據(jù)兩項臨床研究的結(jié)果，Elevidys 于 2024 年 6 月獲得 FDA 批準大幅擴展適應(yīng)癥，從原來的僅限于 4～5 歲具有行走能力的兒童，擴展為 4 歲及以上的兒童（無論是否有行走能力）[9]。

　　根據(jù) Sarepta 2024 財報，Elevidys 上市后的第一年，全年凈收入 8.208 億美元，總額已進入「10 億美元俱樂部」，預(yù)計 2025 年銷售額能達到 30 億美元左右。

　　公布第二例死亡病例的同時，Sarepta 宣布，為加強非行走型 DMD 患者安全性，已自愿停止為非行走型的 DMD 患者提供 Elevidys。

　　ENVISION 是一項全球性、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗，用于評估 Elevidys 在年長的行走型與非行走型 DMD 患者中的治療效果。

　　此次暫停后，研究團隊將評估研究方案的修訂，包括為非行走型 DMD 患者引入強化免疫抑制方案等。與 FDA 達成一致后，才會恢復(fù) ENVISION 的篩選入組和給藥。

　　Sarepta 首席科學(xué)官兼研發(fā)負責(zé)人 Louise Rodino-Klapac 博士表示，目前已有超過 900 名患者接受了 Elevidys 的治療?！肝覀儗颊叩娜ナ郎罡斜础Ｎ覀兂兄Z將迅速行動，增強所有患者的治療安全性。」kaiyun網(wǎng)頁登錄入口 開云在線